Патофизиологические аспекты резорбции грыж межпозвонкового диска

Патофизиологические аспекты резорбции грыж межпозвонкового диска

А.М.Ткачев^¹’², А.В.Епифанов³, Е.С.Акарачкова⁴, А.В.Смирнова¹, А.В.Илюшин¹, Д.С.Арчаков²

¹Лечебно-диагностический центр «Медицинский институт им. Березина Сергея», Санкт-Петербург, Россия;

²Клиника Ткачева, Волгоград, Россия;

³Клиника Доктора Епифанова, Самара, Россия;

Международное общество «Стресс под контролем», Москва, Россия ^stkachevclinic@gmail.com

Аннотация

Межпозвонковая грыжа - это патологическое анатомическое нарушение, которое определяется локализованным смещением диска за пределы межпозвоночного промежутка. Хотя в большинстве случаев операция не считается необходимым условием для выздоровления, оперативное вме­шательство играет важную роль в лечении этого заболевания. У большинства пациентов улучшается состояние после консервативного лечения, а некоторые полностью избавляются от симптомов болезни. Тем не менее механизмы, лежащие в основе такого спонтанного улучшения состояния, все еще мало изучены, но они открывают терапевтические потенциалы, которые могут ускорить процесс восстановления и предотвратить долго­срочные осложнения. Подробно рассмотрена природа воспалительной реакции при образовании межпозвонковой грыжи, описано химическое об­основание поясничной радикулопатии, а также взаимосвязь между резорбцией межпозвонковой грыжи и симптоматическим улучшением. Пока­зана необходимость проведения дальнейших исследований роли воспалительной реакции в формировании и резорбции межпозвонковых грыж, так как понимание, почему большинство пациентов восстанавливаются без операции, поможет ускорить процесс восстановления и избавит мно­гих пациентов от хирургического вмешательства, что также будет способствовать улучшению качества жизни данной категории пациентов. Ключевые слова: межпозвонковая грыжа поясничного отдела, резорбция грыжи диска, патофизиология, радикулопатия.

Для цитирования: Ткачев А.М., Епифанов А.В., Акарачкова Е.С. и др. Патофизиологические аспекты резорбции грыж межпозвонкового диска.

Consilium Medicum. 2019; 21 (2): 59-63. DOI: 10.26442/20751753.2019.2.180147

Review

Pathophysiologic aspects of resorption of intervertebral disk hernia

Alexsander M. Tkachev^^1,2, Anton V. Epifanov³, Elena S. Akarachkova⁴, Alina V. Smirnova¹, Artem V. Iliushin¹, Daniil S. Archakov²

¹Dr.Berezin Medical Institute, Saint Petersburg, Russia;

²Klinika Tkacheva, Volgograd, Russia;

³Klinika Doktora Epifanova, Samara, Russia;

international Society of Stress “Stress under Control”, Moscow, Russia ^tkachevclinic@gmail.com

Abstract

Spinal disc herniation is a pathological anatomical disorder that is associated with localized disk displacement beyond the intervertebral space. Although in most cases surgical intervention is not necessary for recovery, it still has an important role in this disorder treatment. In most patients a course of conservative treat­ment results in symptoms improvement and in some patients it allows to eliminate symptoms completely. Nevertheless the underlying mechanisms of this spon­taneous improvement are still underexplored, though they may provide therapeutic potential that may speed up the recovery process and prevent development of long-term complications. The article considers in detail the origins of inflammatory response in spinal disc herniation development as well as interrelation between spinal disc herniation resorption and symptomatic improvement. Necessity for conduction of future research on the role of inflammatory response in spinal disc herniation formation and resorption is shown. It is important because understanding the reason why most of the patients recover without surgical intervention can speed up the recovery processes and allow many patients to avoid surgical treatment that will also result in improvement of quality of life in this group.

For citation: Tkachev A.M., Epifanov A.V., Akarachkova E.S. et al. Pathophysiologic aspects of resorption of intervertebral disk hernia. Consilium Medicum. 2019; 21 (2): 59-63. DOI: 10.26442/20751753.2019.2.180147

Введение

Грыжи межпозвонковых дисков (ГМПД) - основная причина возникновения болей в спине [1]. Распространен­ность ГМПД составляет около 9% во всем мире, что связа­но с высоким экономическим бременем. Кроме того, отме­чается увеличение распространенности заболевания в свя­зи с общим старением популяции. Долгое время считалось, что ГМПД возникают в результате разрыва фиброзного кольца, выбухания через возникающий дефект студенисто­го ядра и стимуляции нервных волокон с формированием болевого синдрома. В более современном исследовании S.Rajasekaran и соавт. предположили, что грыжа диска воз­никает скорее в результате несостоятельности замыкатель- ной пластинки позвонков, а не в результате разрыва фиб­розного кольца [2]. При проведении визуализационных ис­следований бессимптомные ГМПД обнаруживаются у 30­40% людей [3]. В настоящее время при ГМПД и дегенера­тивных изменениях МПД проводят как консервативное, так и хирургическое лечение. Принятие решения относи­тельно тактики лечения сильно зависит от врача и пациен­та. Симптомы, связанные с ГМПД, могут проходить без хи­рургического вмешательства, причем у некоторых пациен­тов может наблюдаться уменьшение размеров грыжи по результатам визуализационных исследований. Данный фе­номен носит название спонтанной регрессии грыжи, кото­рая может быть как частичной, так и полной. Имеющиеся данные указывают на высокую потребность в выявлении механизмов, лежащих в основе регрессии ГМПД, для раз­работки прогностических маркеров возникновения данно­го феномена в клинической практике [4].

Природа воспалительной реакции

при образовании межпозвонковой грыжи

В связи с тем, что межпозвонковый диск представляет собой аваскулярную структуру, а клетки студенистого ядра продуцируют Fas-лиганд (член суперсемейства фактора некроза опухоли - ФНО), считается, что внутренняя область МПД обладает особой «иммунной привилегией» за счет индуцирования апоптоза в клетках, экспрессирую­щих рецептор Fas, например T-клетках [5].

При обнажении ткани пульпозного ядра в результате формирования ГМПД инициируется реакция на инород­ное тело, что запускает адаптивный иммунный ответ [6]. Однако многие исследователи считают, что характеристи­ки клеточного инфильтрата, полученные в результате про­ведения гистологического исследования, не совпадают с

антиген-специфической реакцией. Это может говорить о связи модели воспаления с процессом заживления раны. Таким образом, достигнут консенсус касательно важной роли воспаления в резорбции диска, но все еще продол­жаются споры о том, связана ли реакция воспаления с аутоиммунной реакцией [7].

Показано, что неоваскуляризация является самым важ­ным прогностическим маркером появления резорбции [8]. В зрелом МПД обычно мало кровеносных сосудов. В то же время по краю тканей грыжевого выпячивания отмечает­ся пролиферация новых кровеносных сосудов, которую рассматривают как основной фактор, способствующий спонтанной регрессии ГМПД [9]. Предполагается участие нескольких молекулярных медиаторов в неоваскуляриза­ции ГМПД, включая ФНО-a, сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor - VEGF) и основной фактор роста фибробластов. Как отмечалось ра­нее, ФНО-a может способствовать экспрессии VEGF, ко­торый играет ключевую роль в образовании новых сосу­дов. Отдельные исследования подтверждают наличие VEGF и рецепторов VEGF в ткани ГМПД у человека [10]. Кроме того, взаимодействие макрофагов с тканью диска приводит к образованию провоспалительных цитокинов, которые также способны усиливать ангиогенез [11].

Вероятность появления резорбции напрямую зависит от степени неоваскуляризации, которую можно определить на магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контраст­ным усилением Gd-ДТПА (гадопентетовая кислота); рис. 1 [12]. МПД с окруженным фиброзным кольцом имеют меньшую вероятность регресса грыжи, а также меньшую вероятность неоваскуляризации и появления клеточного инфильтрата [13].

Однако как только появляется инфильтрат, наблюдается явное доминирование макрофагов. Эти клетки обладают способностью поглощать компоненты клеток дисков, по­раженных грыжей, а также стимулируют выработку мат- риксной металлопротеиназы (MMP), которая опосредует деградацию внеклеточного матрикса. MMP обычно выра­батывается хондроцитами диска в рамках гомеостатиче­ского ремоделирования матрикса, но в дисках, поврежден­ных грыжей, повышается экспрессия MMP. Вероятно, ка- таболическое действие MMP также вносит свой вклад в развитие процесса резорбции [14].

Большая часть имеющихся на сегодня данных о воспа­лительных изменениях в результате образования ГМПД основана на результатах иммуногистохимических иссле­дований, проводимых на тканях, иссеченных во время операции. Таким образом, забор материала производится у пациентов, у которых не произошло спонтанного восста­новления и избавления от симптомов. Следовательно, можно предположить, что этих данных недостаточно для понимания спонтанного улучшения состояния пациентов,
которым не была проведена операция. Вместо этого ре­зультаты этих исследований отражают процесс хрониче­ского воспаления, связанный с тем, что разрешения симп­томов не произошло. Это предположение подтверждается доминированием макрофагов в клеточном инфильтрате. Дело в том, что макрофаги имеют очень тесную взаимо­связь с хроническим воспалением, в то время как острые воспалительные реакции обычно характеризуются при­сутствием большого количества нейтрофилов [15]. Однако макрофаги остаются доминирующим типом клеток, неза­висимо от того, когда произошла резекция: через 3 нед или через 6 мес и более после появления первых болевых симптомов. В экспериментах, проведенных на животных моделях, было показано, что в воспаленной ткани диска, которая была иссечена через несколько дней после по­явления воспаления, также доминируют макрофаги [16]. Более того, макрофаги также играют центральную роль в разрешении воспаления и тканевом ремоделировании, связанном с заживлением раны [17].

Макрофаги также выделяют путем экзоцитоза лизосо- мальные ферменты, разрушающие внеклеточные молеку­лы, включая компоненты матрикса МПД - протеогликаны и коллагены. В образцах студенистого ядра, удаленных в рамках хирургического вмешательства при ГМПД, путем электронной микроскопии была продемонстрирована фа­гоцитарная активность макрофагов [18]. Макрофаги экс­прессируют фагоцитарные рецепторы, включая CD36, ко­торые способствуют фагоцитозу апоптотических клеток, что подчеркивает потенциальную роль макрофагов в ре­зорбции грыжи МПД [18]. Интересно отметить, что в ги­стологических образцах МПД макрофагальный фагоцитоз чаще обнаруживается при секвестрационном подтипе ГМПД по сравнению с сублигаментарным подтипом [19], в соответствии с клиническими данными, демонстрирую­щими более высокую вероятность регрессирования для секвестрированных грыж. T.Ikedа и соавт. также со­общают о более частой макрофагальной инфильтрации и неоваскуляризации краев выбухающих транслигаментар- но тканей диска по сравнению с другими подтипами ГМПД [12].

Таким образом, пространственная и временная локали­зация и функция макрофагов совпадают с их активным вкладом в процесс спонтанной резорбции диска. Актив­ность макрофагов также может наблюдаться в процессе выздоровления после хирургического вмешательства: присутствие воспалительного инфильтрата в иссеченной ткани диска связывают с положительным результатом дискэктомии. Однако у большинства пациентов болевой синдром исчезает только спустя несколько недель [20] и до восстановления в организме происходит воспаление, ко­торое, вероятно, усиливает болевые симптомы, вызванные образованием грыжи.

Химическое обоснование поясничной радикулопатии

Физическое присутствие межпозвонковой грыжи в по­звоночном канале - это не единственная причина появле­ния симптомов радикулопатии. На самом деле грыжа - не обязательное условие развития таких симптомов. Встреча­ется много случаев, когда при отсутствии симптомов па­циентам ставят диагноз межпозвонковой грыжи, а при­мерно у 20% пациентов с радикулопатией отсутствуют ка­кие-либо анатомические отклонения [21].

Однако следует отметить, что результаты нейровизуали- зационного исследования могут быть ложноотрицатель­ными, что связано с тем, что изображения получены из положения пациента лежа на спине, тогда как более точ­ный результат дают положение с осевой нагрузкой и сним­ки, сделанные во время естественного движения [22]. Тем не менее отсутствие взаимосвязи между клиническими симптомами и образованием грыжи также подтверждает­ся исследованиями спонтанной резорбции диска: разре­шение симптомов обычно происходит через несколько не­дель и даже месяцев после резорбции. Не всегда наблюда­ется четкая взаимосвязь между степенью резорбции и улучшениями клинических симптомов [23]. В ходе инва­зивного лечения с помощью хемонуклеолиза было приве­дено еще больше доказательств отсутствия этой связи. Данный метод эффективен для лечения симптомов несек­вестированной грыжи, и облегчение наступает практиче­ски сразу, в то время как результат уменьшения размера грыжи и высоты диска виден только через месяц или более [24]. Аналогично снижение внутридискового давления при помощи инверсионной терапии приводит к значи­тельному снижению необходимости проведения операции среди пациентов с дегенеративной болезнью диска (один уровень), несмотря на отсутствие доказательств ретракции МПД после проведения МРТ. Даже после клинического восстановления после операции у многих пациентов остаются анатомические признаки грыжи [25].

Исследования на животных моделях продемонстриро­вали, что оголения нервного корешка до ткани пульпозно- го ядра при отсутствии компрессии уже достаточно, чтобы вызвать повреждение нервной ткани, аналогичное по­вреждению, которое наблюдается при радикулопатии [26]. По всей видимости, эта реакция является результатом провоспалительного действия клеток пульпозного ядра, которые вырабатывают такие медиаторы, как ФНО-а, ин- терлейкин-1Ь (ИЛ-1Р) и окись азота, а также способствуют инфильтрации воспалительных клеток. Взаимодействие между макрофагами и тканью диска усиливает выработку провоспалительных цитокинов, и эти химические медиа­торы оказывают патологическое действие на нервные ко­решки, что приводит к появлению симптомов, связанных с радикулопатией. Клиническая значимость этих данных проявляется в повышенной экспрессии таких цитокинов в образцах ткани, полученных у пациентов с болевыми симптомами, вызванными радикулопатией [27]. Более то­го, имеются доказательства того, что раздражение кореш­ка провоспалительными цитокинами без видимой ком­прессии корешка диском является причиной развития ра­дикулопатии у человека при отсутствии анатомических отклонений. Например, В.Ре^ и соавт. сообщили о 42 па­циентах с радикулопатией и отсутствием видимой ГМПД [28]. Доказательства повреждения нервного корешка бы­ли получены посредством электромиографии и измере­ний проводимости двигательного нерва. По результатам дискографии наблюдалась связь между очагами повреж­дения нервного корешка и расположением трещины фиб­розного кольца [28]. На рис. 2 представлены результаты МРТ, полученные при исследовании пациента, наблюдав­шегося в Клинике Ткачева, подтверждающие полученные B.Peng и соавт. данные, свидетельствующие о том, что имеющиеся симптомы являлись результатом химическо­го раздражения нервных корешков, за которыми следует утечка материала пульпозного ядра. Такого химического раздражения может быть достаточно, чтобы вызвать па­тологию в той или иной степени даже при отсутствии ме­ханической компрессии. Однако, насколько нам известно, ни одно из исследований не смогло подтвердить отсут­ствие ГМПД снимками под весовой нагрузкой и в движе­нии.

В собственно клиническом контексте химическое и ме­ханическое действия обычно сосуществуют. Эксперимен­тальные исследования, проводимые для изучения такого взаимодействия, например наблюдение за тем, что меха­ническая компрессия может вызвать повышенную экс­прессию рецепторов цитокина в ганглиях спинномозгово­го нерва [29], указывают на то, что эти две характеристики обладают взаимоусиливающим действием.

Двойная роль воспаления

Несмотря на взаимосвязь между резорбцией диска и разрешением симптомов, мы все еще не знаем, какие меха­низмы лежат в основе клинического улучшения состояния пациентов [10]. Регрессия ГМПД - неудовлетворительное объяснение симптоматического улучшения, потому что у пациентов со спонтанным восстановлением не всегда от­мечается резорбция диска, а в случае регрессии диска ее масштаб не связан со степенью улучшения состояния. При использовании в качестве обезболивающей терапии габа- пентина, который не обладает прямым противовоспали­тельным действием, наблюдалась более быстрая резорб­ция ткани ГМПД, что ставит перед нами дополнительный вопрос о целесообразности подавления воспалительной реакции «любой ценой» в остром периоде [11]. Хотя по­вреждение ткани, вызванное образованием ГМПД, обыч­но генерирует ноцицептивную реакцию воспаления, при­водящую к задействованию макрофагов и повышенной экспрессии протеазы, что в конечном итоге опосредует ре­зорбцию, должна быть дополнительная, переходная ста­дия в процессе воспаления, которая напрямую связана с избавлением от симптомов. Более того, у некоторых паци­ентов такая переходная стадия может быть конечной, так как она никогда не перейдет в резорбцию диска. Соответ­ственно, механизм, лежащий в основе перехода от началь­ной реакции воспаления к этой переходной стадии, - это тот механизм, который мы пытаемся найти, чтобы объ­яснить клинические улучшения состояния, которые испы­тывают большинство пациентов после консервативного лечения.

Воспалительный процесс и снятие симптомов

Очевидно, что пульпозное ядро играет важную роль в появлении болевых симптомов при ГМПД, поэтому неко­торые авторы предположили, что восстановление барьера между пульпозным ядром и позвоночным каналом может быть частью механизма, отвечающего за снижение клини­ческой симптоматики [30]. Исследования на животных показали, что после экспериментально индуцированного повреждения фиброзное кольцо может восстанавливаться [31]. В настоящее время отсутствуют четкие доказатель­ства, имеет ли место аналогичный процесс в МПД челове­ка, но грануляционные образцы ткани, полученные во вре­мя операции, указывают на то, что такой процесс может происходить [32]. Более того, некоторые химические фак­торы, связанные с выздоровлением, такие как трансфор­мирующий фактор роста Ь (ТФР-Р), были обнаружены в ткани с образованием ГМПД [33]. Известно, что ТФР-Р иг­рает немаловажную роль в привлечении клеток, отвечаю­
щих за репарацию ткани и усиление выработки коллагена из фибробластов, что приводит к образованию грануля­ционной ткани и регенерации поврежденной ткани [34]. ТФР-b также вырабатывается в результате воспалительно­го процесса, связанного с болезненной дегенерацией дис­ка, и в настоящее время отсутствуют доказательства, полу­ченные in vitro, о том, что происходит пролиферация кле­ток фиброзного кольца человека в ответ на стимуляцию ТФР-b [35].

Данный пример подчеркивает важную роль физиологи­ческих противовоспалительных факторов в естественной истории воспаления. В результатах сразу нескольких ис­следований сообщается об отсутствии взаимосвязи между степенью воспаления диска и клиническими симптомами, на которые жалуются пациенты [36]. Однако эти исследо­вания были посвящены, преимущественно, провоспали­тельным факторам или клеткам, поэтому есть веро­ятность, что более полное исследование с анализом дина­мики про- и противовоспалительных факторов, а также клеточных инфильтратов даст более надежные результаты относительно клинического состояния.

В некоторых исследованиях изучалась эволюция каскада воспалительной реакции после образования ГМПД, но ча­ще всего акцент в таких исследованиях был сделан только на патологических эффектах.

M.Shamji и соавт. продемонстрировали высокий уровень экспрессии макрофагами ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-12, а также ин­терферона g в ткани ГМПД [37]. Другие исследования об­наружили способность тканей ГМПД к спонтанной про­дукции других молекул, включая хемокины ИЛ-8 и моно- цитарный хемотаксический фактор-1 (MCP-1), основными функциями которых являются хемотаксис макрофагов и стимуляция ангиогенеза [38]. J.Kang и соавт. выявили вы­сокий уровень продукции MMP, оксида азота, ИЛ-6 и про- стагландина Е₂ в тканях ГМПД, причем активность продук­ции увеличивается на фоне стимуляции ИЛ-1Р, что указы­вает на способность клеток ГМПД к биологической реак­ции на экзогенные стимулы [39]. Кроме того, в условиях in vitro продемонстрирована индукция ИЛ-6 при совместном выращивании в культуре ткани ГМПД и макрофагов.

Например, T.Takada и соавт. трансплантировали ткань диска в мышцы спины живых крыс и увидели, что экс­прессия ФНО-a, ИЛ-1 b, ИЛ-8, циклооксигеназы-2 и фак­тора роста нервов mRNA достигла своего пика через день, после чего наблюдался ее постепенный спад [40]. При этом экспрессия ФНО-a и ИЛ-1Р снижалась более медленными темпами, чем остальных факторов. ИЛ-6 и MCP-1 характе­ризовались более медленным повышением экспрессии, пик которой был достигнут через 3 дня после транспланта­ции до последующего быстрого снижения. Авторы иссле­дования показали косвенную взаимосвязь с симптомами, зафиксировав изменения в механическом пороге восприя­тия боли после пересадки ткани диска в тело L5-позвонка. Повышенная болевая реакция была отмечена на 1-й день, с последующим усилением боли и максимальными боле­выми ощущениями на 5-й день, т.е. по крайней мере через 2 дня после того, как уровень провоспалительных цитоки­нов mRNA в диске достиг своего пика [40]. В альтернатив­ной животной модели ГМПД M.Yoshida и соавт. прибегли к переднему доступу, чтобы провести пункцию по всей глубине диска, и сжали переднюю часть дисков, чтобы грыжа пульпозного ядра переместилась в позвоночный канал [41]. Этот метод применяется на животных моделях, так как он позволяет избежать необходимости разреза в области образования ГМПД, следовательно, избежать за­трудняющих интерпретацию эффектов воспалительной реакции, вызванных хирургической травмой. В этом ис­следовании уровни экспрессии белка ФНО-a, ИЛ-1Р и MCP-1 изучались посредством иммуногистохимического исследования, а пик экспрессии ФНО-a и ИЛ-1Р пришел­ся на 1-й день после образования ГМПД с последующим быстрым спадом; пик экспрессии MCP-1 пришелся на 3-й день, и уровень экспрессии оставался довольно высоким в течение 1 нед, за чем последовал спад. Было проведено из­мерение размера ГМПД и зафиксировано уменьшение на 70%, однако это произошло только через несколько недель после того, как уровни 3 измеряемых цитокинов очень сильно упали. К сожалению, данных о симптомах или функциях нервной системы предоставлено не было [41].

Заключение

ГМПД - распространенное заболевание с высокой ча­стотой рецидивов [42], оказывающее серьезное влияние на качество жизни. Вопрос о предпочтительности хирургиче­ского или консервативного лечения ГМПД остается пред­метом дебатов. Феномен резорбции ткани грыжевого вы­пячивания МПД широко признан, уровень встречаемости достигает 66,7%.

Разрыв фиброзного кольца и выход пульпозного ядра запускают воспалительную реакцию, характеризуемую вы­работкой большого количества воспалительных медиато­ров из клеток пульпозного ядра. Эти медиаторы стимули­руют накопление клеточного инфильтрата, преимуще­ственно макрофагами, что способствует повышенной экс­прессии факторов, которые приводят к деградации вне­клеточного матрикса, следовательно, к резорбции ткани грыжи диска. Существует взаимосвязь между резорбцией и симптоматическим улучшением, однако пока точное объяснение, почему происходит разрешение симптомов, отсутствует. Необходимо проведение дальнейших иссле­дований, чтобы выявить характеристики воспалительного процесса, которые напрямую связаны с восстановлением большинства пациентов после консервативного лечения.

Таким образом, консервативное лечение может стать методом выбора при ГМПД, а достигнутое снижение за­трат пойдет на пользу пациентам и обществу. Исследова­ния спонтанной резорбции на сегодняшний день немного­численны. Необходимо проведение дальнейших исследо­ваний с проспективным контролируемым рандомизиро­ванным дизайном для изучения феномена спонтанной ре­зорбции ГМПД.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Литература/References

• Кадырова Л.Р., Акарачкова Е.С., Керимова К.С. и др. Мультидисциплинарный подход к па­циенту с хронической болью. РМЖ. 2018; 7: 28-32.
• Rajasekaran S, Bajaj N, Tubaki V et al. ISSLS Prize winner: The anatomy of failure in lumbar disc herniation: an in vivo, multimodal, prospective study of 181 subjects. Spine 2013; 38 (17): 1491-500.
• Brinjikji W, Luetmer PH, Comstock B et al. Systematic literature review of imaging features of spi­nal degeneration in asymptomatic populations. AJNR Am J Neuroradiol 2015; 36 (4): 811-6.
• Голубенко Е.О., Силина Е.В., Орлова А.С. Персонифицированный подход в лечении боле­вых синдромов. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. 2017; 7-8: 107-12.
• Ma CJ, Liu X, Che L et al. Stem Cell Therapies for Intervertebral Disc Degeneration: Immune Privilege Reinforcement by Fas/FasL Regulating Machinery. Curr Stem Cell Res Ther 2015; 10 (4): 285-95.
• Zhang Y, Liu L, Wang S et al. Production of CCL20 on nucleus pulposus cells recruits IL-17-produ- cing cells to degenerated IVD tissues in rat models. J Mol Histol 2016; 47 (1): 81-9.
• Fadda A, Oevermann A, Vandevelde M et al. Clinical and pathological analysis of epidural inflam­mation in intervertebral disk extrusion in dogs. J Vet Intern Med 2013; 27: 924-34.
• Autio RA, Karppinen J, Niinimaki J et al. Determinants of spontaneous resorption of intervertebral disc herniations. Spine 2006; 31: 1247-52.
• Ratsep T, Minajeva A, Asser T Relationship between neovascularization and degenerative chan­ges in herniated lumbar intervertebral discs. Eur Spine J 2013; 22 (11): 2474-80.
• Jia CQ, Zhao JG, Zhang SF, Qi F Stromal cell-derived factor-1 and vascular endothelial growth factor may play an important role in the process of neovascularization of herniated intervertebral discs. J Int Med Res 2009; 37 (1): 136-44.
• Ткачев А.М., Акарачкова Е.С., Смирнова А.В. и др. Спонтанный регресс грыж межпозвонковых дисков поясничного отдела на фоне терапии габапентином. Фарматека. 2017; 19 (352): 20-5. [Tkachev A.M., Akarachkova E.S., Smirnova A.V. et al. Spontannyi regress gryzh mezhpozvonko- vykh diskov poiasnichnogo otdela na fone terapii gabapentinom. Farmateka. 2017; 19 (352): 20-5 (in Russian).]
• Ikeda T, Nakamura T, Kikuchi T et al. Pathomechanism of spontaneous regression of the herniated lumbar disc: histologic and immunohistochemical study. J Spinal Disord 1996; 9 (2): 136-40.
• Virri J, Gronblad M, Seitsalo S et al. Comparison of the prevalence of inflammatory cells in subty­pes of disc herniations and associations with straight leg raising. Spine 2001 ; 26: 2311-5.
• Haro H, Komori H, Kato T et al. Experimental studies on the effects of recombinant human matrix metalloproteinases on herniated disc tissues - how to facilitate the natural resorption process of herniated discs. J Orthop Res 2005; 23: 412-9.
• Mantovani A, Biswas SK, Galdiero MR et al. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J Pathol 2013; 229: 176-85.
• Zhu Z, Huang P, Chong Y et al. Nucleus pulposus cells derived IGF-1 and MCP-1 enhance osteo- clastogenesis and vertebrae disruption in lumbar disc herniation. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7 (12): 8520-31.
• Sonnemann KJK, Bement WMW. Wound repair. toward understanding and integration of single­cell and multicellular wound responses. Annu Rev Cell Dev Biol 2011; 27: 237-63.
• Tsuru M, Nagata K, Ueno T et al. Electron microscopic observation of established chondrocytes derived from human intervertebral disc hernia (KTN-1) and role of macrophages in spontaneous regression of degenerated tissues. Spine J 2001; 1 (6): 422-31.
• Haro H, Shinomiya K, Komori H et al. Upregulated expression of chemokines in herniated nucleus pulposus resorption. Spine 1996; 21 (14): 1647-52.
• Peul WC, van Houwelingen HC, van den Hout WB et al. Surgery versus prolonged conservative treatment for sciatica. N Engl J Med 2007; 356: 2245-56.
• van Rijn JC, Klemetso N, Reitsma JB et al. Symptomatic and asymptomatic abnormalities in pati­ents with lumbosacral radicular syndrome: Clinical examination compared with MRI. Clin Neurol Neurosurg 2006; 108 (6): 553-7.
• Tarantino UU, Fanucci EE, lundusi RR et al. Lumbar spine MRI in upright position for diagnosing acute and chronic low back pain: statistical analysis of morphological changes. J Orthop Traumatol 2013;14:15-22.
• Benson RT, Tavares SP, Robertson SC et al. Conservatively treated massive prolapsed discs: a 7-year follow-up. Ann R Coll Surg Engl 2010; 92: 147-53.
• Gibson JNA, Waddell G. Surgical interventions for lumbar disc prolapse: updated Cochrane Review. Spine 2007; 32: 1735-47.
• Barzouhi el A, Vleggeert-Lankamp CLAM, Lycklama à Nijeholt GJ et al. Magnetic resonance ima­ging in follow-up assessment of sciatica. N Engl J Med 2013; 368: 999-1007.
• Stich S, Stolk M, Girod PP et al. Regenerative and immunogenic characteristics of cultured nucle­us pulposus cells from human cervical intervertebral discs. PLoS One 2015; 10 (5): e0126954.
• Andrade P Hoogland G, Garcia MA et al. Elevated IL-1 ß and IL-6 levels in lumbar herniated discs in patients with sciatic pain. Eur Spine J 2013; 22: 714-20.
• Peng B, Wu W, Li Z et al. Chemical radiculitis. Pain 2007; 127: 11-6.
• Schäfers M, Sorkin LS, Geis C, Shubayev VI. Spinal nerve ligation induces transient upregulation of tumor necrosis factor receptors 1 and 2 in injured and adjacent uninjured dorsal root ganglia in the rat. Neuroscience Letters 2003; 347: 179-82.
• Adams MA, Stefanakis M, Dolan P Healing of a painful intervertebral disc should not be confused with reversing disc degeneration: implications for physical therapies for discogenic back pain. Clin Biomech (Bristol, Avon) 2010; 25: 961-71.
• Inoue G, Ohtori S, Aoki Y et al. Exposure of the nucleus pulposus to the outside of the anulus fibro- sus induces nerve injury and regeneration of the afferent fibers innervating the lumbar interverteb­ral discs in rats. Spine (Phila Pa 1976) 2006; 31 (13): 1433-8.
• Peng B, Wu W, Hou S et al. The pathogenesis of discogenic low back pain. J Bone Joint Surg Br 2005; 87: 62-7.
• Ahn S-H, Cho Y-W, Ahn M-W et al. mRNA expression of cytokines and chemokines in herniated lumbar intervertebral discs. Spine 2002; 27: 911-7.
• Martin P Wound healing-aiming for perfect skin regeneration. Science 1997; 276: 75-81.
• Peng B, Hao J, Hou S et al. Possible pathogenesis of painful intervertebral disc degeneration. Spi­ne 2006;31:560-6.
• Andrade P, Visser-Vandewalle V, Philippens M et al. Tumor necrosis factor-a levels correlate with postoperative pain severity in lumbar disc hernia patients: opposite clinical effects between tumor necrosis factor receptor 1 and 2. Pain 2011; 152: 2645-52.
• Shamji MF, Setton LA, Jarvis W et al. Proinflammatory cytokine expression profile in degenerated and herniated human intervertebral disc tissues. Arthritis Rheum 2010; 62 (7): 1974-82.
• Burke JG, Watson RW, McCormack D et al. Spontaneous production of monocyte chemoattrac­tant protein-1 and interleukin-8 by the human lumbar intervertebral disc. Spine 2002; 27 (13): 1402-7.
• Kang JD, Stefanovic-Racic M, McIntyre LA et al. Toward a biochemical understanding of human in­tervertebral disc degeneration and herniation. Contributions of nitric oxide, interleukins, prosta­glandin E2, and matrix metalloproteinases. Spine 1997; 22 (10): 1065-73.
• Takada T, Nishida K, Doita M et al. Interleukin-6 production is upregulated by interaction between disc tissue and macrophages. Spine 2004; 29 (10): 1089-92.
• Yoshida M, Nakamura T, Sei A et al. Intervertebral disc cells produce tumor necrosis factor a, inter­leukin-1 ß, and monocyte chemoattractant protein-1 immediately after herniation: an experimental study using a new hernia model. Spine 2005; 30: 55-61.
• Doita M, Kanatani T, Ozaki T et al. Influence of macrophage infiltration of herniated disc tissue on the production of matrix metalloproteinases leading to disc resorption. Spine 2001 ; 26 (14): 1522-7.

[Kadyrova L.R., Akarachkova E.S., Kerimova K.S. et al. Mul'tidistsiplinarnyi podkhod k patsientu s khronicheskoi bol'iu. RMZh. 2018; 7: 28-32 (in Russian).]

[Golubenko E.O., Silina E.V., Orlova A.S. Personifitsirovannyi podkhod v lechenii bolevykh sindro- mov. Sovremennaia nauka: aktual'nye problemy teorii i praktiki. 2017; 7-8: 107-12 (in Russian).]

информация об авторах / information about the authors

Ткачев Александр михайлович - врач-невролог ООО «ЛДЦ МИБС”, Клиника Ткачева.

E-mail: tkachevclinic@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3180-0134

Епифанов Антон вячеславович - врач-невролог, Клиника Доктора Епифанова. E-mail: epifus@mail.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6463-4289

акарачкова Елена Сергеевна - чл.-кор. РАЕ, д-р мед. наук, президент Международного общества «Стресс под контролем». E-mail: nevrorus@mail.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7629-3773

Смирнова алина вячеславовна - врач-рентгенолог, ООО «ЛДЦ МИБС». E-mail: smirnova- av@ldc.ru; ORCID: http://orcid.org/ 0000-0003-0686-0514

Илюшин артем Владимирович - врач-рентгенолог, ООО «ЛДЦ МИБС». E-mail: dr.ilyushin@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6250-6715

арчаков Даниил Сергеевич - врач-психиатр, Клиника Ткачева. E-mail: danielsarch@yandex.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1117-4845

Alexander M. Tkachev - neurologist, Dr.Berezin Medical Institute, Klinika Tkacheva.

E-mail: tkachevclinic@gmail.com; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3180-0134

Anton V. Epitanov - neurologist, Klinika Doktora Epifanova. E-mail: epifus@mail.ru;

ORCID: http://orcid.org/0000-0001 -6463-4289

Elena S. Akarachkova - D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RANS, president, International Society of Stress “Stress under Control". E-mail: nevrorus@mail.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7629-3773

Alina V. Smirnova - radiologis, Dr.Berezin Medical Institute. E-mail: smirnova-av@ldc.ru;

ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0686-0514

Artem V. Ilushin - radiologist, Dr.Berezin Medical Institute. E-mail: dr.ilyushin@gmail.com;

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6250-6715

Daniil S. Archakov - psychiatrist, Klinika Tkacheva. E-mail: danielsarch@yandex.ru;

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1117-4845

Статья поступила в редакцию / The article received: 10.11.2018 Статья принята к печати / The article approved for publication: 23.04.2019